INSERM U1068 - CNRS UMR 7258

Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille - Institut Paoli-Calmettes

Equipe Polarité cellulaire, signalisation et Cancer

Le phénotype tumoral s’accompagne fréquemment d’altérations de l’architecture des tissus épithéliaux touchés, et donc de leur polarité cellulaire, d’une augmentation de la migration et de résistance à l’apoptose des cellules tumorales à l’origine de la formation de métastases. Nous étudions des acteurs de la polarité cellulaire qui ont été identifiés dans l’équipe sur le plan moléculaire et fonctionnel afin d’élucider leur rôle dans la tumorigenèse. La connaissance des réseaux signalétiques associés à ces protéines nous permet d’offrir un nouvel éclairage sur les processus de transformation cellulaire et leur mode de régulation.

La polarité cellulaire est un processus fondamental, initié pendant le développement embryonnaire et maintenu tout le long de la vie adulte. La cellule épithéliale est assujettie à deux types de polarité : polarité apico-basale (ABP), nécessaire à la formation des jonctions adhérentes et serrées, et polarité planaire (PCP), nécessaire à l’organisation de structures apicales, pour former un tissu fonctionnel.  Plusieurs études, dont les nôtres, ont démontré que les réseaux moléculaires impliqués dans ABP et PCP sont conservés pendant l’évolution, et participent également à la migration et la division des cellules. Bien que les altérations de l’ABP furent historiquement les premières révélées dans le processus cancéreux, celles de la PCP sont maintenant reconnues comme également importantes. Les acteurs de l'ABP, tels que les suppresseurs de tumeur E-cadhérine et LKB1, contribuent sans conteste à la croissance tumorale et à la dissémination métastatique. Plus récemment, la responsabilité d’acteurs de la PCP (Scribble, Vangl2, PTK7) a été également documentée, en particulier dans des cancers d’origine épithéliale mais également hématopoïétique. Notre connaissance sur les mécanismes d’action de ces protéines de la polarité reste cependant encore à définir ainsi que le retentissement que leur dérégulation provoque sur les voies de signalisation oncogéniques.

Le laboratoire fut lancé il y a une dizaine d’années par la découverte d’Erbin, une protéine basolatérale contenant un domaine PDZ nécessaire à son association avec le récepteur à activité tyrosine kinase ErbB2. Depuis, nous avons étendu notre intérêt à d’autres membres de cette famille, - Scribble and Lano -, et contribué à leur caractérisation dans les cellules épithéliales normales et cancéreuses. Par exemple, nous avons été les premiers à purifier le complexe PIX-GIT composé de protéines GAP et GEF associé à Scribble et à démontrer sa fonction dans la migration cellulaire. Nous poursuivons actuellement nos recherches sur Erbin et Scribble sur le plan physiologique et physiopathologique à l’aide de modèles d’étude in vitro, en particulier des techniques de protéomique et des essais fonctionnels, et des modèles animaux. Nous nous sommes récemment intéressés au suppresseur de tumeur LKB1 et aux récepteurs de la polarité PTK7 et Vangl2, tous deux génétiquement liés à Scribble. Ces récepteurs sont connus pour participer à la PCP et sont surexprimés dans certains cancers. Leur mécanisme d’action étant encore inconnu, nos travaux explorent leur rôle dans la signalisation cellulaire et la tumorigenicité.

Depuis ses débuts, l’équipe a eu un grand intérêt pour la découverte de réseaux moléculaires associés aux protéines à domaines PDZ, spécialement lorsque ceux-ci sont impliqués dans le développement tumoral et la dissémination métastatique. Nous avons récemment cloné l’ensemble des PDZ humains (plus de 250) et démontré grâce à des approches combinées de génétique, protéomique et de biologie fonctionnelle la versatilité de cette ressource en nous intéressant aux oncogènes E6 de HPV-16, à des protéines kinases et à Vangl2.

L’ensemble de nos recherches ne pourraient se faire sans notre étroite collaboration avec la plateforme de protéomique IBiSA, les départements cliniques et biologiques de l’Institut Paoli-Calmettes, ainsi que l’aide inestimable de notre réseau riche et stimulant de collaborateurs nationaux et internationaux.

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