INSERM U1068 - CNRS UMR 7258

Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille - Institut Paoli-Calmettes

Equipe : Biologie Structurale et Chimie-Biologie Intégrée

photo equipe colette morelliLa découverte de médicaments est un processus intrinsèquement inefficace, en particulier en oncologie. Le challenge consistant à faire correspondre l’immensité et la complexité du monde chimique à un effet physiologique en étude clinique est malheureusement quotidiennement illustré par des limitations telles que les effets secondaires nocifs et la résistance aux médicaments qui défient les plus puissants agents chimio thérapeutiques disponibles.

Il est donc devenu urgent d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et de développer des approches permettant de proposer et de caractériser une nouvelle génération de médicaments anticancéreux. La plupart des initiatives de découverte de médicaments par les sociétés pharmaceutiques concernent le développement et /ou l’élargissement de leurs pipelines précliniques et cliniques ciblant principalement les récepteurs couplés aux protéines G, les récepteurs nucléaires, les canaux ioniques et les sites actifs d’enzymes (kinases par exemple).

Bien que cette stratégie soit parfaitement compréhensible pour des raisons historiques et de gestion des risques, les inhibiteurs d’interaction protéine-protéine représentent une alternative et un réservoir puissant et quasi vierge en cancérologie dans lequel nous pouvons puiser de nouvelles sources pour répondre à ce challenge du 21ème siècle.

Nos Objectifs sont d’identifier, de comprendre, de valider et de cibler les voies de signalisation de la cellule tumorale impliquant des interfaces d’interaction protéine-protéine dans le but spécifique de faciliter le transfert des cibles thérapeutiques/pharmacologique identifiées vers des programmes de développement préclinique et clinique en oncologie.

Nous orientons notre recherche plus particulièrement sur :

  • Des développements méthodologiques en bioinformatique, en modélisation moléculaire et en chemoinformatique afin de fournir des chimiothèques virtuelles dédiées pour les interactions protéine-protéine et de prédire les paramètres de "druggabilité" pour l'identification (in silico) de nouvelles cibles originales en oncologie.
  • Des développements en biochimie structurale et Drug Design visant à caractériser les interfaces protéine-protéine et à concevoir des méthodes novatrices pour accélérer la découverte de composés bioactifs ciblant ces interfaces originales, impliquées dans la signalisation dans le cancer.
  • Des développements en chimie organique visant des synthèses hétérocycliques asymétrique permettant de caractériser l'espace chimique de complexes protéine-protéine spécifique et de fournir de nouvelles chimiothèques dédiées à ces interfaces, mais aussi pour optimiser la relation structure-activité (SAR) des composés touches identifiés dans nos programmes de drug discovery.
  • Des développements méthodologiques en chimie-biologie ayant comme objectifs principaux l'étude in vitro et la manipulation des systèmes biologiques, l'identification de cibles thérapeutiques (protéomique chimiques in vitro et ‘in cell’), et l'élucidation des mécanismes d'action des médicaments.

Ces approches développées dans l’équipes sont complétées par les technologies et expertises des plateformes du centre, et tout particulièrement des plateformes de protéomique (MaP) et de pré-clinique (TrGET) ainsi qu’au travers de diverses collaborations nationales et internationales avec des équipes académiques et des partenaires industriels.

 

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