UMR_S 911 INSERM - Equipe 2

Center de Recherche en Oncologie biologique et Oncopharmacologie (CRO2)

Equipe 2 : Microenvironment Redox, Cytosquelette et progression tumorale

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L’homéostasie redox extracellulaire joue un rôle régulateur important dans les interactions cellule/microenvironnement. Elle se trouve altérée lors du développement tumoral. Il en résulte une modification de la fonctionnalité de protéases, facteurs solubles et protéines de la matrice extracellulaire qui favorise l’agressivité du développement tumoral. Nos travaux visent à comprendre l’impact de l’homéostasie redox sur l’évolution métastatique des tumeurs, ainsi que sur la réponse aux traitements anticancéreux.

Thème 1 : Homéostasie redox, progression métastatique colorectale et migration tumorale.
La conversion d’une tumeur primaire en une métastase invasive implique une modification du phénotype migratoire des cellules tumorales. Nous avons identifié les NADPH oxydases comme des régulateurs majeurs de la directionalité de migration par leur impact sur l’activation de RhoA et sur la biodisponibilité membranaire des intégrines. Ces résultats, récemment confirmés in vivo, montrent que les deux principales molécules capables d’affecter la directionalité de migration sont les inhibiteurs de NADPH oxydase et les déstabilisants du réseau microtubulaire.

Les objectifs de ce thème de recherche sont de
(a) comprendre les interrelations des voies des NADPH oxidases/RhoA/intégrines avec la stathmine (une protéine déstabilisatrice de microtubules)
(b) d’évaluer le lien entre la perte de directionalité induite par l’inhibition de Nox1 ou de stathmine et l’établissement de la transition mésenchymale/amiboïde
(c) d’évaluer l’impact d’un knock-out ou d’une modulation de l’activité NADPH oxydase sur l’occurrence de métastases in vivo.
Cette étude est développée en utilisant des techniques de biologie moléculaire et cellulaire, d’imagerie et de dynamique cellulaire ainsi, qu’une approche in vivo sur le petit animal.

Thème 2 : Potentialité thérapeutique et pronostique de la modulation redox en cancérologie.
Les espèces réactives de l’oxygène (ROS) sont augmentées dans les cellules tumorales par activation oncogéniques des NADPH oxydases (en particulier Nox1) et par l’impact de l’hypoxie sur les mitochondries. Il est maintenant démontré que de nombreux agents de chimiothérapie induisent une production de ROS qui participent à leur effet cytotoxique. Les agents anti-microtubules (AMT) tels que le paclitaxel (taxol®), la vincristine (oncovin®) et le docétaxel (taxotère®) représentent une classe majeure d’agents anticancéreux régulant la polymérisation du cytosquelette microtubulaire. Des travaux récents ont montré que le paclitaxel induit une production de ROS par une NADPH oxydase (Nox1) dans le milieu extracellulaire, aboutissant à la mort de cellules voisines non exposées aux drogues. Le mécanisme oxydant des AMT reste mal connu et son impact peut affecter le système microtubulaire en affectant directement les microtubules ou indirectement les protéines régulatrices associées telles que tau et la stathmine.

Nos objectifs sont de :
1-Caractériser l’effet de l’oxydation des protéines associées aux microtubules, telles que tau (protéine stabilisatrice) et la stathmine (protéine déstabilisatrice des microtubules), sur l’interaction de ces protéines avec les microtubules en solution et leur sensibilité aux AMT.
2-Etudier l’impact de la modulation de la production des ROS sur l’état d’oxydation du cytosquelette microtubulaire (microtubules, tau et stathmine) et sur sa fonctionnalité.

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